Gilead aborda la equidad sanitaria en los desafíos de la prevención del VIH diseñando Next

Jul 07, 2023

Por Moupali Das, MD, MPH, líder de desarrollo clínico de prevención del VIH, Gilead Sciences

Se han logrado avances constantes hacia los objetivos mundiales de eliminación del VIH, pero persisten disparidades persistentes en los resultados de prevención y tratamiento. Datos recientes muestran que hubo 1,5 millones de nuevos casos de VIH en todo el mundo en 2021, con disparidades significativas en las poblaciones vulnerables que a menudo están históricamente subrepresentadas en los ensayos clínicos del VIH. Además, menos del 20% de las personas que se beneficiarían de la profilaxis previa a la exposición (PrEP) reciben intervención biomédica para la prevención del VIH en los EE. UU. y, a nivel mundial, menos del 10% de la meta de 10 millones de ONUSIDA para 2025 están recibiendo PrEP. Estas nuevas infecciones por VIH, combinadas con la baja aceptación en el mundo real de las opciones existentes de PrEP, demuestran al menos dos ideas importantes. En primer lugar, es necesario desarrollar más opciones para brindar nuevas opciones que puedan ayudar a mejorar la adherencia y adaptarse mejor a las vidas de las personas que se beneficiarían de la PrEP (PWBP), posiblemente atrayendo a más personas a la atención y los servicios de prevención del VIH. En segundo lugar, debemos ser intencionales en nuestra innovación, prestando atención a la equidad en salud, ya que existe una necesidad crítica de presentar estrategias clínicas que estén informadas y diseñadas para las mismas comunidades que tienen estas necesidades insatisfechas.

Guiada por la innovación en ciencia y equidad en salud, Gilead diseñó sus ensayos PURPOSE de Fase 3 en investigación de prevención del VIH en estrecha colaboración con una amplia gama de asesores comunitarios que representan a poblaciones que se ven desproporcionadamente afectadas por el VIH. Estos líderes brindan valiosa orientación y apoyo continuo para el ensayo, incluida la participación de la comunidad, estrategias de reclutamiento de participantes, consideraciones culturales y lenguaje apropiado en el material de divulgación.

Los ensayos PURPOSE estudian lenacapavir, un potente inhibidor de la cápside del VIH de múltiples etapas, primero en su clase, que se puede administrar mediante una inyección subcutánea dos veces al año. Actualmente, lenacapavir dos veces al año se está evaluando como una opción de acción prolongada en múltiples estudios clínicos en curso y planificados en etapas tempranas y tardías como parte del programa de investigación de prevención y tratamiento del VIH de Gilead. En particular, lenacapavir está aprobado en varios países para el tratamiento de personas con VIH multirresistente en combinación con otros antirretrovirales. Lenacapavir se está estudiando en el programa PURPOSE para la prevención de la adquisición del VIH por vía vaginal (PROPOSE 1, NCT04994509) y rectal (PROPOSE 2, NCT04925752). El uso de lenacapavir para la prevención del VIH está en investigación.

El PROPÓSITO 2 es evaluar el lenacapavir como un posible fármaco de acción prolongada que puede prevenir la adquisición del VIH por vía rectal en hombres cisgénero que tienen sexo con hombres, mujeres transgénero, hombres transgénero e individuos de género no binario que tienen relaciones sexuales con parejas asignadas como masculinas al nacer. PROPÓSITO 2 se está llevando a cabo en los EE. UU., Sudáfrica, Brasil, Perú, Tailandia y Argentina, donde estas comunidades continúan experimentando tasas desproporcionadas de VIH. El objetivo es ofrecer más opciones y potencialmente aumentar el número de personas que obtienen acceso a la atención de PrEP.

Sin embargo, existen varios desafíos que enfrenta el campo del diseño de ensayos clínicos de prevención del VIH. Con cuatro opciones actualmente aprobadas y disponibles, ya no es ético comparar nuevas opciones de PrEP con un placebo. Además, es cada vez más inviable realizar ensayos de superioridad en PrEP, ya que demostrar superioridad requiere esencialmente el incumplimiento del comparador. Los ensayos de no inferioridad, como DISCOVER (NCT02842086), que comparan un nuevo medicamento de PrEP con un comparador activo, requieren tamaños de cohorte cada vez más grandes y duraciones más largas. Además, los ensayos de no inferioridad en poblaciones en las que hay inconsistencia en los resultados de los ensayos clínicos anteriores para el comparador son un desafío. Por ejemplo, en el caso de mujeres cisgénero, dos de los ensayos originales controlados con placebo, FemPrEP y VOICE, no mostraron eficacia de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF; vendido comercialmente como Truvada®) para PrEP, pero los socios El ensayo de PrEP demostró eficacia. Esta inconsistencia impide la estimación del margen de no inferioridad, lo que requiere combinar las estimaciones de eficacia de los ensayos históricos. Sin embargo, dado que sabemos que FTC/TDF para PrEP es muy eficaz en mujeres cisgénero a partir de análisis adicionales de los ensayos originales, así como de proyectos de demostración posteriores y RWE, los resultados de los ensayos anteriores hacen que no sea factible utilizar FTC/TDF para PrEP como comparador de no inferioridad en estudios de prevención del VIH que inscriben a mujeres cisgénero. Esta es la razón por la que Gilead no pudo realizar un ensayo de no inferioridad que comparara emtricitabina/tenofovir alafenamida (FTC/TAF; vendido comercialmente como Descovy®) para PrEP con FTC/TDF para PrEP en mujeres cisgénero.

Para abordar este desafío en el espacio de los ensayos clínicos de PrEP, el Foro para la Investigación Colaborativa convocó a agencias reguladoras, grupos intergubernamentales, instituciones académicas/sin fines de lucro, sociedad/comunidad civil, desarrolladores de medicamentos y compañías de diagnóstico para desarrollar una declaración de consenso sobre el diseño de la próxima- ensayos de PrEP de nueva generación. El nuevo diseño de ensayo propuesto sugiere utilizar un método diferente, como ensayos de actualidad y el reciente algoritmo de prueba de infección por VIH, para estimar la incidencia de fondo contrafáctica del VIH en lugar de asignar al azar a los participantes a placebo, lo cual no es ético. Otro caso en el que no es ético aleatorizar a placebo es en el desarrollo de nuevas opciones de anticoncepción hormonal. El índice Pearl se utiliza para desarrollar nuevos medicamentos para la prevención del embarazo. Se puede utilizar la tasa de fertilidad conocida (80/100 personas-año) en mujeres en edad reproductiva como incidencia contrafactual de embarazos. El ensayo puede utilizar un diseño abierto de un solo grupo, en el que 100 mujeres sexualmente activas utilicen el nuevo anticonceptivo. Si la incidencia de embarazo disminuye 80 o 40 veces a sólo uno o dos embarazos, estos resultados sugieren fuertemente una alta eficacia del nuevo anticonceptivo para la prevención del embarazo.

Este diseño también se puede aplicar a los ensayos de prevención del VIH. Si podemos estimar la incidencia contrafactual del VIH en una población, entonces podemos observar la incidencia de uno o más medicamentos de PrEP en investigación y compararla con la incidencia esperada del VIH. Si hay una disminución notable en la incidencia del VIH, esto sugiere fuertemente la eficacia del medicamento PrEP contra el VIH. La belleza de este diseño es la evaluación de la eficacia inherente más que de la eficacia comparativa. Estos diseños requieren conocimiento de la incidencia de fondo del resultado que estamos tratando de prevenir (embarazo o incidencia del VIH). Cuanto mayor sea la incidencia de fondo, más fácil será demostrar una disminución definitiva del producto del estudio.

¿Cómo podemos determinar la incidencia contrafactual del VIH? Los epidemiólogos del VIH y los profesionales de la salud pública han estado utilizando el reciente algoritmo de prueba de infección por VIH para estimar la incidencia del VIH en una geografía o población específica durante varios años. Se puede realizar una encuesta transversal de una población en particular, realizar pruebas estándar de VIH en muestras de sangre positivas, realizar una prueba de VIH especializada llamada ensayo de actualidad del VIH y utilizar el algoritmo de prueba de infección reciente (RITA) para estimar la incidencia del VIH. Las pruebas serológicas normales del VIH miden los anticuerpos contra el VIH en la sangre. Un ensayo de actualidad aprovecha cómo evoluciona nuestro sistema inmunológico para mejorar en el reconocimiento del VIH y determinar si la infección por VIH fue reciente. Inicialmente, en la infección por VIH, los anticuerpos tienen poca avidez o adherencia al VIH. A medida que el sistema inmunológico se adapta al VIH, los anticuerpos se vuelven más ávidos o más pegajosos al VIH. Podemos usar esta relación para determinar si la infección por VIH es reciente mediante el uso de un ensayo de laboratorio simple que mide la avidez de los anticuerpos; si hay una baja adherencia de los anticuerpos que indica una infección reciente por VIH, entonces habrá una densidad óptica más baja en la prueba de ensayo de recencia, lo que sugiere una infección reciente. Infección por VIH.

Gilead está aplicando la herramienta de salud pública antes mencionada para estimar la incidencia del VIH en una población para los ensayos clínicos PROPÓSITO. Antes de la fase de ensayo aleatorio estándar, se lleva a cabo una fase de detección de incidencia. A las personas que cumplen con los criterios generales de elegibilidad para los ensayos se les realiza la prueba del VIH utilizando métodos estándar. Aquellos que dan negativo pasan a una mayor evaluación de elegibilidad y aleatorización a los productos del estudio, mientras que aquellos con un diagnóstico positivo son remitidos a atención de VIH. Las muestras que dan positivo para el VIH mediante la prueba estándar se someten luego a un ensayo reciente. Si los resultados recientes y los resultados de la carga viral del VIH son consistentes con la infección reciente por el VIH, esos datos se utilizan para estimar la incidencia contrafactual del VIH. Esta estimación se utiliza para determinar la incidencia del VIH que se produciría si las personas no tomaran PrEP, lo que permite evaluar la eficacia inherente de los nuevos medicamentos de PrEP.

Al utilizar este método, podemos estimar la incidencia de VIH de fondo contrafactual en personas que son elegibles para el ensayo pero que no toman PrEP. Esto nos permite comparar la incidencia del VIH en aquellos que son asignados al azar al fármaco del estudio con una población que es lo más similar posible a ellos, sin asignarlos aleatoriamente a un placebo de una manera poco ética.

El criterio de valoración principal del PROPÓSITO 2 evalúa la eficacia inherente de lenacapavir comparando la incidencia del VIH con lenacapavir con la incidencia de fondo contrafactual estimada del VIH utilizando ensayos recientes y el RITA en la población examinada. El PROPÓSITO 1, que se describió en un artículo de “Clinical Leader” publicado en 2021, tiene dos criterios de valoración principales y evalúa tanto la eficacia inherente de lenacapavir como FTC/TAF para PrEP en adolescentes y mujeres jóvenes cisgénero. Ambos ensayos PURPOSE están inscribiendo participantes activamente y se esperan resultados para 2025. Gilead presentó detalles sobre este innovador diseño de ensayo y su implementación en dos presentaciones invitadas en la 12.ª Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA sobre Ciencia del VIH, y las resúmenes están disponibles aquí y aquí.

Gilead reconoce la importancia de ser intencionales con nuestra innovación para evitar exacerbar las disparidades de salud existentes. Por lo tanto, aplicamos nuestros cuatro pilares fundamentales de equidad en salud al programa PROPÓSITO.

En conjunto, esperamos que los compromisos duales con la innovación en la ciencia, incluido el diseño de ensayos clínicos, y la innovación en los cuatro pilares de la equidad en salud en los estudios PURPOSE ayuden a avanzar en el objetivo colectivo de desarrollar nuevas opciones para la prevención del VIH. Al trabajar en colaboración con partes interesadas clave para desarrollar el novedoso diseño contrafactual, podemos llevar a cabo estos dos ensayos críticos de prevención del VIH con el objetivo de desarrollar nuevas opciones para la PrEP que sean ampliamente aceptadas, tengan una alta aceptación y persistencia y, en última instancia, ayuden a poner fin al VIH. epidemia para todos, en todas partes.

El uso de lenacapavir para la prevención del VIH está en investigación y no se ha establecido la seguridad y eficacia de lenacapavir para este uso. Gilead está estudiando la seguridad y eficacia de lenacapavir para la prevención del VIH en múltiples estudios clínicos en curso. El uso de FTC/TAF en niñas adolescentes y mujeres jóvenes cisgénero que corren riesgo de contraer VIH a través del sexo vaginal está en fase de investigación y no se ha establecido la seguridad y eficacia de FTC/TAF para este uso.

Sobre el Autor:

Moupali Das, MD, MPH, es directora ejecutiva de desarrollo clínico de VIH en el área terapéutica de virología de Gilead Sciences, donde dirige el programa de desarrollo clínico de fármacos de PrEP. Moupali es una especialista en enfermedades infecciosas con capacitación adicional en prevención del VIH y su maestría en salud pública es en epidemiología. Moupali ha liderado equipos de alto rendimiento en medicina académica, salud pública, ciencia de implementación y desarrollo multifuncional de fármacos. Ha ayudado a desarrollar, implementar y evaluar cómo realizar mejores pruebas, vincular la atención, aumentar la supresión virológica y mejorar la calidad de vida de las personas con VIH y prevenir el VIH en quienes pueden beneficiarse de la PrEP.

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